Ретиноиды: революция во флаконе, off-label применение и эвенки. Или как мы получили Святой Грааль вечной молодости

Ретиноиды не сходят со страниц журналов косметологии и эстетической медицины, ретиноды в умах следящих за новинками фармтехнологий в сфере омоложения модниц, ретиноиды в линейках всех уважающих себя косметических фирм, ретиноиды — единственное спасение отчаявшихся подростков.

С чего начинался их путь, как они были открыты, какое положение занимают сейчас и так ли эффективны, как о них говорят? Что это — давление фарминдустрии, очередное псевдо чудо или попытка открыть “второй фронт” и продавать старый добрый витамин А за большие деньги?

Начну свою историю с конца: говорить, что витамин А и ретинол суть тождественные понятия — неверно с фармакологической точки зрения, и потенциально вредно для конечного читателя, потому что стоит разделять 2 понятия:

а) Витамин А — в значении медицинского препарата витамина А, доступный в аптеке в виде капель или капсул масляный раствор эфира ретинола — ретинила ацетата либо ретинила пальмитата.

Если вам говорят, покупайте Витамин А, витамин молодости, для кожи в аптеке в капсулах/каплях, роликовых аппликаторах, (а такое по сей день случается), вас вводят в заблуждение, для кожи это может быть не просто бесполезно, но и вредно, и вот почему: во-первых, аптечный витамин А превращается в активный ретинол в тонком кишечнике, а на коже остается практически неактивным эфиром, неспособным как-то существенно повлиять на ее состояние, во-вторых, масляные растворы витаминов чаще всего делаются на соевом, рапсовом, арахисовом масле, которые имеют высокую степень комедогенности. Я застала те счастливые времена, когда пожилые дерматологи еще назначали витамин А в виде масляного раствора на кожу и морковные салаты со сметаной ежедневно от угревой болезни, де витамин А ускоряет заживление и прочие полезности, и этот путь прошла, поэтому никому его не советую — на дворе 21 век и эффективное лечение угрей и фотостарения известно уже больше 40 лет. (Прим. хотя некоторые источники пишут, что все-таки в какой-то микродозе эфир “разбивается” и 1/20 доля вещества имеет шансы положительного воздействия, а некоторые производители даже продают крем с ретинил пальмитатом как антивозрастной ).

б) Витамин А и провитамин А — группа веществ животного (ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота) и растительного (каротины) происхождения, которые образуются в результате химических превращений молекулы ретинола. Эти вещества научились химически выделять, стабилизировать, “сажать” на вещества-базы, способные провести их в кожу, однако формально это не Витамин А, а деривативы, витамеры, производные, метаболиты или витаминоподобные вещества.

Крайний Север или при чем тут алеуты

А началось все с, казалось бы, совершенно несвязанного в медициной вообще и косметологией в частности события — освоения белым человеком Крайнего Севера. Конец 19-го, начало 20-го веков богаты экспедициями исследователей, этнографов и прочих специалистов, впервые столкнувшихся с бытом жителей крайнего Заполярья — эвенков, чукчей, инуитов, алеутов и многих других малых народов. Вслед за этнографами и военными, естественно, подтянулись и врачи, которые нашли интересную закономерность — жители крайнего Севера практически не болели некоторыми кожными болезнями — к примеру, псориазом. При анализе образа жизни этих народностей оказалось, что есть 2 особенности в их образе жизни, которые могут оказывать такое влияние на заболеваемость, — в силу суровых бытовых условий они не имеют традиционного водного мытья и очищают кожу с помощью смеси жиров (так было открыто благотворное влияние на кожу нескольких типов жирных кислот) и имеют в рационе ненормально для европейского жителя высокое содержание витамина А из мяса и, главным образом, ливера северных животных.

Обрадовавшись полученному результату, эскулапы того времени попробовали воспроизвести полученный результат на своих пациентах, назначая им высокие дозы витамина из специфических продуктов питания. Однако ничем хорошим это не закончилось — оказалось, что северяне нормально переносят такие высокие дозы витамина только потому, что получают его в малых дозах с самого детства (Прим. так тренировали своих детей венценосные особы Средневековья — если давать яд с самого детства в малых дозах, к нему может постепенно развиться устойчивость). Европейцы же к своему псориазу получали только отравления, боли в костях и кровотечения.
Потерпев поражение, фармакологи задались вопросом, как можно сесть на 2 стула одновременно — получить преимущества витамина А для кожи и избежать его токсичности для всего остального организма? После открытия химической формулы ретинола в 30-х годах 20-го века начались эксперименты с молекулой ретинола: ее “крутили”, дробили, укрупняли, “навешивали” разные группировки-хвосты — и в результате получили достаточное большое количество разнородных производных, как аналогичных природным, так и совсем “мутантов”. Первое масштабное исследование использования ретинола в виде современного аптечного витамина А для лечения заболеваний кожи было опубликовано в 1943 году, в 1947 впервые витамин в виде эфиров на масле стал промышленно производиться, и в последующие 10 лет шел сбор данных для применения ретинола и его производных для лечения разных заболеваний. Производными ретинола в разное время лечили псориаз, акне, инфекции кожи, генетические болезни кожи, облысение и даже лейкемию (Прим. лечат до сих пор). Однако тут врачей постигла участь их предшественников — все применяемые внутрь средства на основе ретинола имели неоправданно высокую токсичность, а все наружные потерпели фиаско по описанной выше причине. Поиск оптимального средства продолжался.

Революция
Настоящую революцию в дерматологии произвел один из деривативов ретинола, полученный химическим путем — витаминоподобное вещество, побочный результат расщепления ретинола в организме, модифицированная ретиноевая кислота или третиноин.

Впервые в дерматологической практике третиноин был экспериментально применен в 1959 году, однако до его официальной регистрации исследователям Пенсильванского университета Фултону и Клингману понадобилось около 10-11 лет на сбор данных об эффективности и безопасности полученного средства, а также разработки оптимальных концентраций и фармацевтических форм. Первый препарат антиакне действия Retin-A был полностью клинически описан в публикациях в 1969 и стал коммерчески доступным в 1971 году.

Это был первый в истории дерматологии препарат, “веха в развитии дерматологии”, который не только визуально снижал количество комедонов, но и демонстрировал абсолютно достоверную эффективность на микроскопическом уровне. Пенсильванский университет запатентовал изобретение и возник редкий в патентной истории прецедент: препарат был настолько успешным и эффективным, что фармакологические компании буквально становились в очередь за разрешением купить у учебного заведения право производить их разработку на своих мощностях. А в силу того, что это было единственное существующее реально работающее средство для лечения акне, то его назначали почти всем, и собрали такую базу знаний по применению третиноина, что по сей день он считается самым задокументированным и хорошо клинически изученным ретиноидом.

Прим. Не относится к теме статьи, но хочу отметить, что 60-е вообще были золотой декадой изучения производных витамина А с медицинской и физиологической точки зрения. Так, в 1967 году ученые, доказавшие роль витамина А в передаче зрительного сигнала (известные всем со школьной скамьи палочки и колбочки с родопсином), получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии.

Вместе с тем продолжался и поиск точки применения других форм ретиноевой кислоты. Вторым препаратом, который вошел в широкий обиход дерматологов — стал “брат-акробат” ретиноевой кислоты — пространственный изомер изо-третиноин. Однако тут все было уже по-серьезному. Изотретиноин применялся внутрь в случаях тяжелых кистозных и очень тяжелых форм акне. Причем нередко излечивал раз и навсегда, отменяя необходимость в постоянном лечении акне даже у пациентов с гормональными заболеваниями. Лечение препаратом также было единственным средством от молниеносной формы тяжелого акне, однако вызывало у пациентов боли в костях, депрессию и много-много других неприятностей. И, как это бывает, слишком хорошо не бывает слишком хорошо. В конце 90-х-начале 2000-х бывшие пациенты, принимавшие таблетки изотретиноевой кислоты для лечения акне, производства подали коллективный иск на компанию-производителя, обвинив в развитии у части из них воспалительного заболевания толстого кишечника как следствие приема изотретиноина. Аргументация обвинения была достаточно убедительна для признания компании виновной и выплаты пострадавшим нескольких миллионов долларов. В результате продолжающихся тяжб производитель оригинального изотретиноина принял решение о закрытии регистрации в США и после 2009 года препарат был изъят с рынка Соединенных Штатов (прим. хотя другие производители под свой страх и риск на рынке остались, безумству храбрых поем мы песни).

Как ретиноиды поменяли прописку: от teen к middle-age
Лечение третиноином — не фунт изюма, и это мягко сказано. После начала широкого клинического применения оказалось, что у препарата есть очень много неприятных побочных эффектов — зуд, стягивание, шелушение, жжение, которые настолько сильны и упорны, что даже были собраны и выделены в отдельную нозологию — “ретиноевый дерматит”.

Однако долгое время считалось, что эти эффекты — благо, которое делает процесс лечения более эффективным и является необходимым для излечения. Больно, плохо, неприятно, но надо — значит, точно работает. И бытовало такое мнение до 80-х годов, когда произошло несколько событий — лавинообразно накопилось знание о рецепторах и человеческой клетке вообще, в медицине появилось новое течение — comforting, направленное на повышение качества жизни и минимизацию всех неприятных сторон лечения (Прим. что коснулось в первую очередь не дерматологии, конечно, а анестезиологии) и окончательное научное формирования понятия “фотостарение” (которое окончательно оформилось уже в 90-х) — как процесс повреждения глубоких структур кожи ультрафиолетовым излучением. Появился большой запрос на средства такие же эффективные, но не такие агрессивные.
Тогда же было открыто второе (1986), а через 10 лет (1996-1997) и третье поколение ретиноидов.
Открытие антивозрастных свойств ретиноидов произошло в 1983-1986 годах и напоминает открытие другого препарата — Виагры (Прим. думаю, что многие знают эту анекдотическую историю, но я все же напомню — при проведении исследования экспериментального лечения от легочной гипертензии, исследователи заметили, что пациенты-мужчины очень неохотно возвращают неиспользованные таблетки — “теряют”, “забывают”, стараются приберечь под разными предлогами. После выяснения реальной причины исследовательская группа получила совершенно новый класс препаратов и Нобелевскую премию по медицине (не за Виагру, конечно, но все же). Уже известный изобретатель третиноина доктор Клингман лечил пациенток среднего возраста от возрастного акне и заметил такую особенность: после того как они достигали стабильного результата в излечении акне, многие из них не хотели отменять третиноин, либо отменяли его кране неохотно. Оказалось, что причина такого нежелания лежала в том, что большинство пациенток отмечало повышение эластичности, упругости кожи, снижение выраженности и глубины морщин, однородность цвета кожи; поры стягивались, а темные пятна и пигментация рассасывались. Тогда-то в игру и вступило понятие “фотостарение”, а ретиноиды стали основным компонентом, в который инвестировались средства для развития новых и новых продуктов анти-эйдж направления.

Modern State of Art
И по состоянию на сегодня:
— ретиноиды — единственный anti-age компонент, использование которого имеет под собой широкую научную доказательную базу. (прим. а единственным доказанным средством профилактики старения считается санскрин);
— на сейчас известно 18 видов ретиноидов, среди них препараты 4 поколения и адапален, который часть ученых считает ретиноидом 3 поколения, а часть выносит в отдельную группу;
— активные исследования ретиноидов продолжаются: эксперименты касаются мощных препаратов 3 поколения и разных видов доставки молекулы — микрошарики, микрогубки, пропитанные ретиноидами, полимерные гели;
большинство ретиноидов официально применяется для лечения псориаза, акне, генетических болезней кожи, рака и предраковых состояний;
— за период с 2007 по 2010 годы количество зарегистрированных косметических продуктов anti-age направления на основе ретиноидов на рынке удвоилось;
— рынок предлагает огромное количество средств anti-age направления на основе слабых и средних концентраций ретинола. Однако, несмотря на то, что в слабых концентрациях некоторые натуральные ретиноиды — продукты распада витамина А присутствуют в крови каждого здорового человека, помимо ретинола большинство ретиноидов потенциально токсичны, поэтому продаются как лекарства, только и исключительно по рецепту врача;
— официально для лечения признаков старения (прим. раньше в инструкции писалось в общем — “фотостарения”, сейчас показания конкретизированы — глубоких морщин, возрастных пигментных пятен) зарегистрированы только третиноин и тазаротен. Однако научная база позволяет широчайшее off-label применение вне показаний практически всей группы веществ;
— применение 3 видов нерецептурных производных ретинола одновременно (бальзам для губ + молочко для тела + крем для рук) теоретически может привести к передозировке витамина А у взрослого человека, давая 1.5-2 требуемых суточных доз. Экспериментально было доказано, что косметические продукты на основе ретинола пальмитата и ацетата не всасываются, однако регуляторы просят производителей ограничить концентрацию веществ в продуктах и не использовать более 1 формы в ежедневном уходе.
— в апреле закончилось крупное исследование ретиноидов, которое показало, что при использовании ретиноидов на солнце, вещество распадается на элементы, несущие свободные радикальные группы, что может оказывать вредное воздействие на кожу вплоть до канцерогенного. В связи с этим европейские регуляторы призвали производителей изъять из рецептуры средств против загара, молочка и кремов для рук производные витамина А, а всем пользователя повторно порекомендовали наносить средства с SPF.

Источники информации:
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.

Картинки:
2, 3, 4